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1前言

冷凍干燥廣泛用于制備治療性蛋白質制劑，蛋白凍干制劑可以提供更好的保質期，方便藥物的儲藏和運輸，然而，蛋白在凍干過程中存在許多應力，包括低溫應力、凍結應力(枝狀冰晶的形成、離子強度的增加、pH值的改變、相分離等)、干燥應力(失去蛋白質表面水分子)等，這些應力常常直接或間接導致蛋白質類藥物失去天然構象從而變性或失活。所以即使采用了冷凍干燥這種溫和的干燥方式，還需要加入合適的凍干保護劑以很好的保護蛋白穩(wěn)定性。

冷凍干燥保護劑對于蛋白質的保護原理已經被研究討論了幾十年，形成了一些被普遍接受的共識。如在凍結階段，Z主要的假說為“優(yōu)先化作用";在干燥階段Z主要的有2種假說，即“玻璃化"和“水置換"。

冷凍干燥保護劑的分類方式很多，有文獻中提出了一個公式化模型，按照功能把冷凍干燥保護劑分類，包括5類: ①pH緩沖劑，如Tris、、枸櫞酸等;②配體，可以優(yōu)化蛋白質的熱力學穩(wěn)定性;③穩(wěn)定劑，一般是雙糖，如蔗糖、海藻糖等，可通過抑制蛋白質的展開和提供玻璃基質起保護作用;④非離子表面活性劑，可減少蛋白質的聚集;⑤填充劑，如、、淀粉、血清白蛋白等，可提高產品的物理成型性。這里我們簡要介紹其中幾種。

2緩沖鹽

主先，蛋白質穩(wěn)定性受環(huán)境pH的影響，緩沖液選擇在蛋白質制劑的開發(fā)過程中是Z關鍵的，并且必須在配制階段建立。在選擇緩沖液pH時，建議pH不要太接近蛋白質的pI(等電點)以避免聚集。

磷酸鹽是蛋白質配方中Z常見的緩沖劑之一，特別是含水蛋白質藥物，有效pH值范圍為5.8-8.0，并且具有生物相容性。然而，正如“冷凍過程中的pH變化"所討論的那樣，磷酸鹽緩沖液，特別是，在冷凍過程中會發(fā)生顯著的pH變化，因此不推薦用于pH敏感蛋白質。相反，磷酸鉀，，三羥甲基氨基甲烷(Tris)和檸檬酸鹽緩沖液在冷凍期間顯示出Z小的pH變化。此外，低緩沖液濃度可有助于降低pH變化。是一種氨基酸，有效pH范圍為5.5-7.4，它與生物pH相容，并且經常用于冷凍干燥的蛋白質。然而，選擇適當?shù)睦鋬龈稍锼灾苿?，包括緩沖劑，取決于蛋白質的要求及其給藥途徑。因此，需要許多研究和各種生物物理方法來篩選出幾種緩沖液的濃度列表。蛋白藥物凍干保護劑分類在冷凍干燥機應用